กัปตันแจ็ค สแปร์โรว์ (จอห์นนี่ เดปป์) ที่กำลังดวงตกและสัมผัสได้ว่าพายุแห่งความโชคร้ายกำลังพัดมาทางเขา เมื่อเหล่ากะลาสีโจรสลัดปีศาจ ที่นำโดย กัปตันซาลาซาร์ จอมโหด (ฮาเวียร์ บาร์เด็ม) ที่หนีออกมาจากสามเหลี่ยมปีศาจและไล่ล่าเอาชีวิตโจรสลัดทุกคนในท้องทะเล โดยเฉพาะ แจ็ค สแปร์โรว์ ความหวังเดียวที่จะทำให้แจ็คมีชีวิตรอดได้ก็คือ ตรีศูลแห่งโพไซดอน แต่การที่จะตามหามันได้ เขาจะต้องพึ่งพันธมิตรที่รับมือยากอย่าง คาริน่า สมิธ (คายา สโคเดลาริโอ) นักดาราศาสตร์สาวสวยผู้ปราดเปรื่อง และ เฮนรี่ (เบรนตัน ทเวทส์) กะลาสีหนุ่มหัวรั้นแห่งกองทัพเรือ ด้วยเรือลำเล็กที่ใกล้พังและน่ารันทดของเขาที่ชื่อว่า ดาย์อิ้ง กัล (นกนางนวลใกล้ตาย) กัปตันแจ็ค ไม่เพียงแค่ต้องการพลิกวิกฤตความโชคร้ายของเขา แต่ยังต้องเอาชีวิตรอดจากศัตรูที่โหดเหี้ยมที่สุดเท่าที่เขาเคยเผชิญหน้ามา