Scream 5 เปิดเรื่องมาด้วย ทาร่า สาววัยรุ่นที่อยู่บ้านคนเดียวได้รับสายโทรศัพท์ปริศนาที่บุกเข้ามาบ้านเธอเข้ามาบ้านใช้มีดกระหน่ำแทง แต่โชคดีที่ทาร่า รอดชีวิตมาได้แต่มันกลับกลายเป็นชนวนที่ชักจูงให้พี่สาวของเธอต้องกลับมาหาเธอ ซึ่งพี่สาวกลายเป็นเหยื่อที่ฆาตกรหมายปอง ท่ามกลางการสืบสวนว่าใครกันแน่ที่เป็น ฆาตกรภายใต้หน้ากากผี ในขณะที่ตัวละครในเรื่องถูกไล่เชือดไปทีละคน ยิ่งทำให้คนดูระทึกมากขึ้นไปเรื่อยๆ ไม่ว่าสถานการณ์ไหน ฆาตกรก็สามารถออกมาได้ทุกเมื่อ แม้จะเป็นกลางวันแสกๆ กลางถนน หรือแม้แต่โรงพยาบาลก็ตาม